Trong khi Cộng hòa La Mã đã sáp nhập các vùng lãnh thổ ở Anatolia thông qua con đường ngoại giao, Antiochos đã có thể giữ cho Commagene độc lập trước những người La Mã. Antiochos là lần đầu tiên được đề cập trong các tài liệu cổ là vào năm 69 TCN, khi Lucullus tiến hành chiến dịch chống lại vua Armenia, Tigranes Đại đế. Antiochos đã giảng hòa với tướng Pompeius vào năm 64 TCN, khi mà Pompeius thành công trong việc xâm chiếm Syria. Antiochos và Pompeius sau đó đã trở thành đồng minh. Năm 59 TCN, Antiochos đã được ban tặng chiếc áo Toga Praetexta và đã được viện nguyên lão La Mã công nhận là một đồng minh của Rome. Antiochos đã được ban cho một vương trượng ngà voi, một chiếc áo choàng khải hoàn thêu và ông còn được chào đón như là một vị vua, đồng minh và một người bạn. Sự công nhận này là một truyền thống, công nhận và khen thưởng các đồng minh của Rome. Từ Triều đại của ông trở đi, các vị vua của Commagene luôn chứng minh tỏ rằng họ là đồng minh La Mã trung thành nhất. Khi Marcus Tullius Cicero là thống đốc La Mã của Cilicia vào năm 51 TCN, vua Antiochos đã cung cấp cho Cicero biết được lộ trình tiến quân của người Parthia. Trong cuộc nội chiến giữa Julius Caesar và Pompeius, Antiochos đã cung cấp binh lính cho Pompeius.

Trong năm 38 TCN, một legatus của vị tam hùng Marcus Antonius, Publius Ventidius Bassus, sau khi tiến hành chiến dịch chống lại người Parthia, đã muốn tấn công Antiochos và vương quốc của ông. Marcus Antonius và Publius Ventidius Bassus đã bị thu hút bởi kho báu và sự giàu có của Commagene. Tuy nhiên, khi Antonius và Bassus đang chuẩn bị tiến đánh Commagene và kinh đô Samosata, Antiochos đã thương lượng một giải pháp hòa bình với họ.